Методическая разработка для ординаторов,
обучающихся по специальности «аллергология и иммунология»

1.	Тема разработки: Основы клинической аллергологии и иммунологии.
2.	Значение данной темы. Иммунная система человека является одной из главных реагирующих систем и принимает участие практически во всех физиологических и патологических процессах. Дисфункции иммунной системы необходимо учитывать в лечении всех хронических заболеваний человека. При этом отдельно выделяют иммунодефицитные состояния, при которых иммунные нарушения являются ведущим патогенетическим механизмом и тактика лечения должна включать методы иммунокоррегирующей терапии. Аллергические заболевания также чрезвычайно распространены. Атопическая конституция выявляется у 30-35% населения различных стран и регионов, а псевдоаллергические реакции возникают практически у каждого человека. Аллергические реакции необходимо знать при назначении любой медикаментозной терапии, так как реакции на лекарственные препараты возникают часто, иногда имеют тяжелые проявления, такие как анафилактический шок, сывороточная болезнь, васкулиты, отеки Квинке и другие.
3.	Цель изучения темы: методы исследования системы иммунитета, принципы диагностики и лечения аллергических заболеваний в терапевтической практике.
Врач-ординатор должен знать:
а) структуру и функции системы иммунитета;
б) основы клеточной иммунокооперации в иммунном ответе, участие цитокинов в иммунных реакциях и воспалительных процессах.
Врач-ординатор должен уметь:
а) анализировать изменения общего анализа крови и/или лейкограммы при бактериальных, вирусных, аллергических заболеваниях;
б) интерпретировать изменения показателей иммунограммы при инфекционно-воспалительных заболеваниях;
в) собрать и проанализировать данные иммунологического и аллергологического анамнеза;
г) оценить результаты кожных аллергологических тестов, лабораторных данных аллергологического обследования и провокационных тестов;
д) определить показания к направлению больного к аллергологу-иммунологу.

4.	Самоподготовка к занятию:
Цель самоподготовки:
1	врач-ординатор должен знать структуру и функции системы иммунитета;
2	механизмы иммунного ответа клеточного и гуморального типов;
3	механизмы иммунорегуляции;
4	фазы аллергической реакции.

Базисные разделы для повторения, полученные на смежных дисциплинах: Основные популяции лимфоцитов, этапы их дифференцировки, 
функции интерлейкинов, 
антигены,
антитела,
медиаторы аллергических реакций.
Разделы для повторения, полученные ранее по изучаемой дисциплине:
Лекционный материал по теме: «Основы клинической аллергологии и иммунологии».

Вопросы для повторения и изучения при подготовке к занятию:
1.	Терминология специальности «Иммунология».
2.	Воспаление как проявление иммунных реакций.
3.	Системное воспаление в клинике внутренних болезней.
4.	Общие принципы диагностики и лечения в аллергологии и клинической иммунологии.
5.	Методы диагностики и лечения аллергических заболеваний.
6.	Лабораторные методы оценки иммунного статуса.
7.	Иммунокоррегирующая терапия.
8.	Имунореабилитация.

Вопрос 1. Терминология специальности «Иммунология».
Базовое понятие иммунологии – иммунитет – рассматривается в контексте общих закономерностей реактивности человека, т.е. как способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки генетической чужеродности. Однако в клинической практике аллерголога-иммунолога термин иммунитет в первую очередь соотносится с понятием диагностики и лечения аллергических заболеваний и состояний, связанных с нарушением противоинфекционной защиты. Широкое толкование термина и включение в понятие иммунитет таких механизмов защиты, которые, в сущности, не являются функцией иммунокомпетентных клеток или относятся к системе иммунитета условно, считается необоснованным, поскольку существуют различные структуры защиты – палеоиммунитет и неоиммунитет. К палеоиммунитету относятся структуры защиты постоянства внутренней среды организма, сформировавшиеся за много миллионов лет до появление человека, как биологического вида: различные фагоциты (гранулоциты, моноциты/макрофаги); многочисленные антиген неспецифичные опсонины; антибиотико-подобные факторы; система комплемента; система гемостаза; пролиферативная и регенераторная активность тканей. Механизмы защиты, основанные на строгом рецепторном взаимодействии и узнавании, появившиеся в более поздний период филогенеза, получили наименование неоиммунитет (процессы рецепторного узнавания и антигенпрезентации, функции лимфоцитов; синтез антител, рецепторы суперсемейства иммуноглобулинов, система рецепторного поля для эндокринных факторов и нейромедиаторов, система цитокинов, участие клонально-активированных лимфоцитов в эндокринной и паракринной регуляции воспалительного процесса). Следует отметить, что термины, обозначающие компоненты системы иммунитета и выполняемые ими функции, определяются прилагательным иммунный (иммунная система, иммунный ответ, иммунный статус). Термины, обозначающие продукт или процесс деятельности субъекта (иммунолога), а также относящиеся к науке об иммунитете определяются прилагательным иммунологический (иммунологический надзор, иммунологическое обследование, иммунологические мобили).
Одним из базовых понятий клинической иммунологии является иммунодефицитное состояние (ИДС). Выделяют первичные, обусловленные врожденными (генетическими) дефектами (ПИД) и вторичные ИДС, формирующиеся в позднем постнатальном периоде или у взрослых. ИДС – клинико-лабораторный(е) синдром(ы), возникающие по причине структурных и функциональных дефектов системы иммунитета и проявляющиеся признаками нарушения противоинфекционной защиты, аллергическими, аутоиммунными или лимфопролиферативными заболеваниями, а также повышенной частотой нарушения противоопухолевой защиты. При этом клинические признаки ИДС могут быть представлены любым из 4-х известных синдромов – инфекционным, аллергическим, аутоиммунным или лимфопролиферативным. Однако в практической деятельности аллерголога-иммунолога следует придерживаться определения ИДС, соответствующего понятию противоинфекционной защиты: «ИД – снижение функциональной активности основных компонентов системы иммунитета, ведущее к нарушению защиты организма от микробов и проявляющееся в повышенной инфекционной заболеваемости» (Медицинские стандарты…, 2000).
Одним из распространенных клинических синдромов является аллергический. При этом следует отметить, что термины аллергические заболевания и аллергия не всегда представляются синонимами. Аллергия – это состояние повышенной чувствительности организма человека к различным веществам чужеродной антигенной природы. Основное различие истинных и ложных аллергических реакций кроется в участии иммунной системы. Патогенез истинных реакций имеет три фазы с обязательным участием иммунной системы, синтезом антител или только активностью Т-лимфоцитов. Ложные аллергические реакции развиваются без иммунных механизмов. Их патогенез включает только две фазы. Чаще в клинической практике аллерголог-иммунолог сталкивается с ложными аллергическими реакциями, и его основная задача состоит в умении провести дифференциальный диагноз между истинными аллергическими заболеваниями, возникшими на основе аллергии, и псевдоаллергическими реакциями. Многие клинические проявления этих состояний одинаковые, но лечебная тактика во многих случаях должна быть различной.
Вопрос 2. Воспаление как проявление иммунных реакций.
Одной из важных проблем современной иммунологии, активно обсуждаемой на конференциях и конгрессах последних лет, является участие иммунной системы в организации воспалительного процесса. Этот механизм является основным в развитии любого заболевания. Поэтому любое иммунопатологическое или аллергическое заболевание проявляется воспалением.
Под воспалением понимают типовой патологический процесс, механизм защитно-приспособительной или патологической реакции организма, развивающийся в ответ на местное повреждение.
Классификация воспалительных процессов постоянно совершенствуется по мере открытия его новых вариантов. По причинному фактору и патогенетическим механизмам воспаление можно классифицировать следующим образом.
1.	Острое инфекционное воспаление:
•бактериальное воспаление,
•вирусное воспаление.
2.	Иммунное (иммунокомплексное) воспаление.
3.	Хроническое (гранулематозное) воспаление.
4.	Аллергическое воспаление:•острая аллергическая реакция,
•поздняя фаза аллергической реакции (отсроченная),
•замедленная аллергическая реакция.
5.	Нейрогенное воспаление.
6.	Метаболическое воспаление.
7.	В последнее время появился термин «системное воспаление», отражающий генерализованные системные реакции, обусловленные участием медиаторов иммунной реакции.
Основные этапы развития воспалительного процесса были открыты и описаны русским иммунологом И.И. Мечниковым, получившим за эти работы в 1906 году Нобелевскую премию.
Закон миграции лейкоцитов в очаг воспаления И.И. Мечникова (1892 г.)
1.	Нейтрофильная (экссудативная) фаза воспалительной реакции2.	Лимфоцитарная фаза воспалительной реакции3.	Моноцитарная (пролиферативная) фаза воспалительной реакцииЭту последовательность можно дополнить так называемой репаративной фазой воспалительной реакции, в период которой в очаге воспаления наблюдается миграция фибробластов, синтез коллагена и экстрацеллюлярного матрикса.
Основные положения теории воспаления помогают понять причины хронического течения заболевания.
Кроме нарушения иммунных реакций (иммунной недостаточности) – достаточно редко выявляемой клинической проблемы, основными причинами хронизации воспалительного процесса являются:
1.	патология полиморфно-ядерных лейкоцитов;
2.	высокая вирулентность микроорганизма;
3.	аллергические или метаболические причины воспалительной реакции (трудности дифференциальной диагностики с инфекционными причинами воспаления);
4.	повторный контакт с этиологическим фактором;
5.	малоизученные нарушения иммунной системы, например гиперреактивность механизмов палеоиммунитета.
В практической деятельности врача наиболее важной причиной хронического и рецидивирующего течения воспалительного заболевания внутренних органов часто является структурная аномалия развития органа и/или нарушение местных неспецифических факторов защиты.
С классических академических позиций следует отметить, что понятие иммунный, иммунологический и иммунитет часто понимаются врачами не совсем точно, так сказать на бытовом уровне. Многие врачи в понятие иммунитет включают такие механизмы защиты, которые, в сущности, не являются функцией иммунокомпетентных клеток или относятся к системе иммунитета условно. В связи с таким пониманием уместно вспомнить, что более правильным выделять древние структуры защиты постоянства внутренней среды организма, сформировавшиеся за много миллионов лет до появления человека, как биологического вида – так называемый палеоиммунитет. К системе палеоиммунитета относятся:
√	различные фагоциты (гранулоциты, моноциты/макрофаги);
√	многочисленные антиген неспецифичные опсонины;
√	антибиотико-подобные факторы;
√	система комплемента;
√	система гемостаза;√	пролиферативная и регенераторная активность тканей.Механизмы защиты, основанные на строгом рецепторном взаимодействии и узнавании, появившиеся в более поздний период филогенеза, получили наименование неоиммунитет. К системе неоиммунитета относятся:
	процессы рецепторного узнавания и антиген презентации;
	функции лимфоцитов;
	синтез антител;
	рецепторы суперсемейства иммуноглобулинов;
	система рецепторного поля для эндокринных факторов и нейромедиаторов;
	система цитокинов (участие активированного клона лимфоцитов в эндокринной и паракринной регуляции воспалительного процесса).

Развитие воспалительного процесса обусловлено всегда участием системы иммунитета (палеоиммунитета и/или неоиммунитета) и направлено на выполнение основных функций (задач) системы иммунитета.
Основные функции системы иммунитета:
√	противоинфекционная защита;
√	участие в аллергических реакциях;
√	обеспечение антигенструктурного гомеостаза, включая осуществление противоопухолевой защиты – иммунологического надзора (участие воспалительной реакции не обязательно);
√	обеспечение иммунологической толерантности (участие воспалительной реакции не обязательно);√	участие в росте и дифференцировке тканей (участие воспалительной реакции не обязательно).
Учение о воспалении непрерывно развивается. Важным элементом современного знания о механизмах воспалительной реакции является понимание роли цитокинов – биологически активных веществ, вырабатываемых клетками организма для регуляции локальных и отдаленных процессов, осуществления межклеточного обмена информацией. Термин цитокин обозначает растворимый фактор, высвобождаемый клетками организма человека. Он был предложен Кохеном в 1974 году. Цитокины выполняют функцию аутокринной, паракринной и гормональной регуляции. Восприятие этих гуморальных сигналов осуществляется с помощью специфичных им рецепторов на поверхности клеток. Наличие такой сети гуморальной регуляции в организме человека часто стирает грани между специфичными иммунными механизмами защиты и неспецифическими факторами. Например, с помощью интерлейкинов-1 и -12 клетки макрофагальной системы организма и другие антигенпрезентирующие клетки руководят функцией Т-лимфоцитов. С помощью интерлейкинов-6 и -8 ( ИЛ-6, ИЛ-8) Т-лимфоциты руководят функцией нейтрофилов и клетками макрофагальной системы.
Цитокины чаще всего представлены пептидами. То есть по химической структуре они ничем не отличаются от некоторых гормонов. Но в соответствии с принципами эндокринологии определенные гормоны синтезируются специальными железами внутренней секреции. В отличие от них одни и те же цитокины способны вырабатывать различные клетки нашего организма. Мишенями действия цитокинов могут быть также различные органы и ткани, те клетки, на которых имеются соответствующие рецепторы. Цитокины принято условно классифицировать по ведущему физиологическому эффекту.
1.	Ростовые факторы – влияют на рост и/или дифференцировку различных клеток и тканей.
2.	Интерлейкины – вырабатываются преимущественно теми или иными лейкоцитами и служат для организации иммунного ответа и воспалительной реакции. Часть интерлейкинов, синтезируемых лимфоцитами, называется лимфокинами.
3.	Молекулы адгезии – рецепторы, расположенные преимущественно на эндотелиальных клетках, других структурах сосудистой стенки, основным назначением которых служит вовлечение клеток крови в воспалительный процесс, посредством миграции через сосудистую стенку.
4.	Интерфероны – цитокины, принимающие участие в противовирусной защите и противоопухолевом иммунитете.
5.	Хемокины – растворимые вещества, отвечающие за целенаправленное движение воспалительных клеток в биологических жидкостях (крови) в сторону очага поражения.
6.	Селектины – молекулы, отвечающие за отбор тех или иных воспалительных клеток и их преимущественную активацию. Например, активация и миграция в слизистые оболочки эозинофилов при аллергических заболеваниях.
7.	Интегрины – молекулы, отвечающие за направленное движение воспалительных клеток в плотных тканях (соединительной ткани и др.).
8.	Другие, например факторы некроза опухоли и другие индукторы апоптоза.

Большинство цитокинов имеют короткий период существования, синтезируются в ограниченном количестве и, если высвобождаются в тканевую жидкость и другие биологические среды, быстро нейтрализуются путем связывания с соответствующими рецепторами. Но при сепсисе и других тяжелых заболеваниях их количество может многократно увеличиваться, они обнаруживаются в кровотоке, оказывают влияние на отдаленные органы, т.е. проявляют системные эффекты. Цитокины могут выступать не только в роли ростовых факторов, факторов дифференцировки клеток и тканей внутренней среды организма, но также индуцировать апоптоз восприимчивых клеток, причем апоптоз может индуцироваться при чрезмерной активации клетки цитокином. Активация клетки под влиянием небольшого увеличения концентрации соответствующего цитокина сменяется апоптозом при резком увеличении концентрации того же фактора.
Действие цитокинов объясняет обязательное участие элементов сосудистой стенки в воспалительной реакции. Особенно велико клиническое значение функции эндотелиальных клеток. Это один из важных ключевых звеньев, участвующих в организации взаимосвязей между иммунокомпетентными клетками, другими клеточными участниками воспаления и системой гемостаза посредством молекулярных факторов. На эндотелиальных клетках расположено много молекул адгезии, а также рецепторов к провоспалительным цитокинам. Под влиянием воспалительных цитокинов количество молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток значительно возрастает. Одновременно эндотелиальные клетки изменяют метаболическую активность, синтетические реакции, меняется поверхностный заряд клетки. Эти процессы индуцируют массивный контакт эндотелия и воспалительных клеток крови, включая лейкоциты и тромбоциты, снижается продукция простациклина, тромбомодулина, тканевого активатора плазминогена и увеличивается синтез фактора Виллебрандта. Эндотелий создает тромбофилическую ситуацию. Под влиянием провоспалительных цитокинов изменяются состав и функция клеточных мембран, возникает функциональная (физиологическая или патологическая) мембранопатия.
Молекулярная иммунология опирается на классификации регуляторных молекул. Диагностика тех или иных молекул основана, как правило, на технике применения моноклональных антител. Эти антитела могут связываться только с определенными молекулами. С помощью моноклональных антител было описано много регуляторных молекул на иммунокомпетентных клетках или рецепторов. Первоначально каждая фирма, открывшая рецептор, давала ему свое имя. Многие рецепторы получили по 2 и 3 наименования. С целью упорядочить наименование рецепторов иммунокомпетентных клеток была разработана Международная классификация, получившая название CD (claster of determination).
Описано более 200 CD молекул. Наиболее важными из них являются следующие.
-	CD2 – рецептор к эритроцитам барана. Интерес к данному рецептору связан с существующими методиками определения Т-лимфоцитов в реакции розеткообразования с эритроцитами барана. Большинство Т-лимфоцитов имеют данный рецептор, но его утрата не всегда сопровождается утратой функции Т-лимфоцита. Кроме этого, рецептор присутствует на большинстве NK-клеток. Поэтому его определение не может быть точным критерием оценки иммунного статуса.
-	CD3 – общий рецептор Т-лимфоцитов, рекомендуемый для определения их количества.
-	CD4 – рецептор иммунорегуляторных клеток, называемых Т-хелперами. Осуществляет взаимодействие с β2-доменом молекулы HLA II класса.
-	CD8 – рецептор цитотоксических клеток, принимающих участие в противоопухолевой защите и Т-лимфоцитов обладающих иммунорегуляторными свойствами. Взаимодействует с α3-доменом молекулы HLA I класса.
-	CD11 – группа молекул класса интегринов, представленных на всех лейкоцитах, опосредует большинство иммунных воспалительных реакций, проявляет активность в комплексе с CD18, взаимодействует с ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102), ICAM-3 (CD50). CD11b – рецептор для С3b-компонента комплемента.
-	CD14 – рецептор для липополисахаридов, часто выявляемый на моноцитах-макрофагах.
-	CD16 – рецептор, выявляемый на натуральных киллерах, принимающих участие в естественной цитотоксичности или противоопухолевой защите. Выявляется на нейтрофилах, макрофагах, эозинофилах. Опосредует фагоцитоз, антилелозивисимую клеточную цитотоксичность.
-	CD19,20,21,22 – рецепторы, рекомендуемые для определения В-лимфоцитов.
-	CD23 – низкоаффинный рецептор к IgE.
-	CD25 – альфа субъединица рецептора к ИЛ-2.
-	CD45, CD69 – активационные рецепторы иммунокомпетентных клеток.
-	CD50 – мембранная молекула межклеточной адгезии ICAM-3.
-	CD54 – мембранная молекула межклеточной адгезии ICAM-1.
-	CD62 – селектины (P, L, E) – одни из основных молекул адгезии.
-	CD95 – Fas-рецептор – маркер клеточного апоптоза.

Интерлейкины
Интерлейкины – растворимые вещества – молекулы, обеспечивающие влияние лейкоцитов на другие клетки, органы и ткани. На сегодняшний день описано более 20 интерлейкинов. Наиболее важные из них следующие:
√	ИЛ-1 – вырабатывается антигенпрезентирующими клетками, а также эндотелием, нервными клетками, является основным пирогенным фактором, наряду с другим медиатором – фактором некроза опухоли, определяет появление в клинике интоксикационного синдрома, является провоспалительным цитокином и стимулирует перекисное окисление в клеточных мембранах.
√	ИЛ-2 – вырабатывается Т-лимфоцитами и служит для стимуляции антигенпрезентирующих клеток, а также для стимуляции В-лимфоцитов к продукции защитных антител.
√	ИЛ-3 – вырабатывается Т-лимфоцитами, но у больных аллергическими заболеваниями возможно также базофилами и тучными клетками. Стимулирует лейкопоэз с преимущественным созреванием эозинофилов, повышает эозинофилию крови при аллергических заболеваниях.
√	ИЛ-4 – вырабатывается Т-лимфоцитами и стимулирует В-лимфоциты к продукции IgE.
√	ИЛ-5 – вырабатывается Т-лимфоцитами, угнетает апоптоз эозинофилов в очаге воспаления при аллергических заболеваниях (делает их бессмертными).
√	ИЛ-6 – является провоспалительным цитокином, вырабатывается Т-лимфоцитами, стимулирует В-лимфоциты к продукции антител.
√	ИЛ-7 – влияет на созревание Т-лимфоцитов в костном мозге и тимусе.
√	ИЛ-8 – вырабатывается преимущественно Т-лимфоцитами, является хемотаксическим фактором в отношении нейтрофилов, возможно эозинофилов.
√	ИЛ-10 – противовоспалительный цитокин.
√	ИЛ-12 – вырабатывается антигенпрезентирующими клетками, необходим для синтеза антител.
√	ИЛ-13 – является противовоспалительным цитокином.

В настоящее время исследование цитокинового профиля является обязательным при изучении иммунного статуса пациентов различными заболеваниями.
При оценке иммунного статуса наиболее популярной задачей является определение активности воспалительной реакции системы иммунитета. Поэтому предлагается следующая классификация интерлейкинов в зависимости от их способности влиять на воспалительный процесс. Выделяют Провоспалительные и противовоспалительные интерлейкины. К провоспалительным относятся: ИЛ-1, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-11. Противовоспалительной активностью обладают: ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13.

Интерфероны
Интерфероны также являются цитокинами и принимают участие в оформлении картины иммунного статуса: 
-	ИНФ-α – лейкоцитарный, участвует в противовирусном и противоопухолевом процессах;
-	ИНФ-β – вырабатывается фибробластами, менее активен в отношении противоопухолевого ответа, роль окончательно не изучена;
-	ИНФ-γ – вырабатывается лимфоцитами для иммунорегуляции (иммунный интерферон), является активным провоспалительным фактором.

Молекулы адгезии
В 90-е годы 20-го века было сформировано представление о молекулах адгезии. Инициаторами этих исследований явились, наверное, онкологи и аллергологи, так как более всего изучена роль молекул адгезии при аллергических заболеваниях и онкопатологии, но в настоящее время изучение молекул адгезии становится, наверно, самой популярной темой у кардиологов, которые изучают механизмы повреждения сосудов, эндокарда, включая механизмы атерогенеза.
По функции молекулы адгезии можно разделять на три класса. Первый класс – хемокины – молекулы, которые стимулируют движение воспалительных клеток в очаг воспаления. Многие из данного семейства вам уже знакомы, например: 
-	компоненты комплемента С3а, С5а;
-	кинины (брадикинин);
-	эозинофильный хемотаксический фактор;
-	ИЛ-8 (фактор хемотаксиса нейтрофилов) и др.

В последние годы перечень хемокинов пополнился такими представителями, как 
-	RANTES;
-	эотаксин;
-	MCP-4;
-	PAF;
-	ИЛ-3;
-	ИЛ-16 и др.

Второй класс молекул адгезии называют селектины. Они обеспечивают прилипание воспалительных клеток к эндотелию сосудистой стенки и являются инициирующими сигналами многих внутриклеточных биологических процессов. К данному классу относятся следующие молекулы:
-	селектин Е (CD62E);
-	селектин L (CD62L);
-	селектин P (CD62P);
-	ИЛ-3;
-	ГМ-КСФ и др.

Третий класс молекул адгезии называют интегрины. Они отвечают за проникновение воспалительных клеток сквозь эндотелиальный слой и их миграцию в плотных средах соединительной ткани. Представителями этого семейства являются:
-	CD11;
-	CD18;
-	CD31 (PECAM-1);
-	CD49;
-	CD61;
-	CD103 (интегрин αE);
-	CD104 (интегрин β4);
-	LFA-1 (антиген, ассоциированный с функцией лимфоцитов);
-	VLA-4 (очень поздний активационный антиген);
-	B1-, B2-, B3- и др.
-	молекулы ICAM (молекулы межклеточной адгезии, CD50, CD54, CD102);
-	молекула VCAM-1 (молекула сосудистой адгезии, CD106) и др.

Существуют также классификации молекул адгезии, основанные на их химической структуре, но клиническое значение таких классификаций несущественное.

Трехэтапная модель воспаления
В 1991-1994 гг. Butcher & Springer разработали трехэтапную модель воспаления.
Согласно этой концепции воспалительную реакцию следует представлять как последовательную смену и содружественное развитие трех процессов:
1.	Инициация (triggering) – осуществляется при участии хемокинов. Клетки активируются и устремляются к очагу поражения или проникновения в организм генетически чужеродного вещества.
2.	Прочная адгезия (firm adhesion) – осуществляется селектинами. Благодаря этой реакции происходит накопление клеток в очаге воспаления, изменяется их функция, происходит активация тромбоцитов, лейкоцитов, системы гемостаза и фибринолиза, в стимулированных клетках активно происходит перекисное окисление липидов, прекращается пролиферация и все метаболические процессы перестраиваются на полноценное и максимально осуществление воспалительной функции.
3.	Движение в плотных тканях (haptotaxis) – осуществляется при участии интегринов. На этой стадии клетки активно дегранулируют и высвобождают медиаторы: интерлейкины, колонии стимулирующие факторы, интерфероны, гистамин, кинины и другие.

Несмотря на достаточно сложное восприятие многочисленных механизмов формирования воспалительной реакции и регуляции этого процесса, их изучение абсолютно необходимо для современного правильного ведения больных различными заболеваниями в кардиологии, пульмонологии, гастроэнтерологии и других направлениях медицинской практики. Многие современные препараты имеют определенные молекулярные мишени, изменяя течение воспалительной реакции, и правильное их применение требует от врача определенных базовых знаний. Современное учение о воспалении имеет общие основы и предполагает особенности формирования воспалительных процессов в зависимости от этиологии и патогенетических механизмов. Генерализованные реакции в большинстве случаев также обусловлены активным и чрезмерным участием воспалительных механизмов, крайним выражением которого является шоковое состояние. Такой вариант называют системным воспалением. Концепция общих иммунологических реакций локального и системного воспаления была сформулирована группой уральских ученых во главе с академиком РАН, проф. В.А. Черешневым.
С позиции новых концепций о системном характере воспалительных реакций и взаимосвязях нейроэндокринной и иммунной систем в воспалительном процессе рассматриваются вопросы лечения и реабилитации больных аллергическими и иммунопатологическими заболеваниями, что существенно расширяет возможности восстановления здоровья, социальной и трудовой активности человека.

Вопрос 3. Системное воспаление в клинике внутренних болезней.
Одной из важных проблем современной иммунологии, активно обсуждаемой в последние годы, является участие иммунной системы в организации воспалительного процесса. Концепция общих иммунных реакций локального и системного воспаления была сформулирована группой уральских ученых во главе с академиком РАН, проф. В.А. Черешневым (2001-2002 г.г).
Концепция включает следующие положения:
1.	Воспаление является типовым патологическим процессом, развивающимся в ответ на местное повреждение.
2.	В основе местных признаков воспаления лежат молекулярно-клеточные программные механизмы, называемые воспалительной реактивностью 1-го уровня:
-	морфо-функциональная перестройка эндотелия посткапилярных венул,
-	коагуляция крови,
-	активация комплемента,
-	кининогенез,
-	вазодилятация артериол,
-	дегрануляция мастоцитов,
-	адгезия,
-	трансэндотелиальная миграция и активация лейкоцитов,
-	развитие оксидативного стресса и "протеиназного взрыва" фагоцитов
При определенной степени выраженности местного повреждения воспалительный механизм усиливается за счет включения системных механизмов или реактивности 2-го уровня:
-	стрессорная реактивность нейроэндокринной системы,
-	лихорадка,
-	лейкоцитоз,
-	острофазовый ответ печени и др.
Основные триггеры механизмов реактивности 2-го уровня:
-	ИЛ-1,
-	ИЛ-6,
-	ФНО-альфа
Клиническая манифестация механизмов 2-го уровня определяет развитие синдрома системного воспалительного ответа (Bone R. et al., 1991). Современная концепция синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) предполагает, что
1.	SIRS – представляет общий патологический процесс;
2.	развитие SIRS, в некоторых случаях, может приобретать неуправляемый характер и наносить ущерб собственному организму.
Новое понятие "системное воспаление" отличается от SIRS тем, что:
-	развивается в ответ на системную альтерацию, при этом в качестве факторов системного повреждения, по видимому, могут выступать любые грубые нарушения гомеостаза;
-	характеризуется генерализованным вовлечением воспалительных механизмов не только 1-го, но и 2-го уровня;
-	провоспалительные механизмы теряют свою протективную основу (генерализация факторов альтерации) и сами становятся главной движущей силой патологического процесса.
Авторы концепции системного воспаления (акад. В.А. Черешнев и соавт.) дают следующее определение этому состоянию.
"Системное воспаление" – это мультисиндромный, фазовоспецифичный патологический процесс, характеризующийся тотальной воспалительной реактивностью микрососудов, плазменных и клеточных факторов крови, соединительной ткани, а на заключительных этапах и микроциркуляторными расстройствами в жизненно важных органах в ответ на системный характер альтерации"
Клиническими моделями для изучения системного воспаления являются тяжелые гестозы, сепсис, различные шоковые состояния, КРАШ-синдром, тяжелый диабет, бронхиальная астма и др.

Вопрос 4. Общие принципы диагностики и лечения в аллергологии и клинической иммунологии.
Специальность аллергология-иммунология является клинической. Ее изучение необходимо врачам различных специальностей, т.к. иммунная система является одной из главных реагирующих систем организма человека и в различной степени принимает участие в развитии практически всех заболеваний человека. Наиболее распространенными клинически выраженными нарушениями системы иммунитета является аллергические заболевания, затяжные и хронические инфекционно-воспалительные процессы.
Диагностика нарушений в системе иммунитета и аллергических заболеваний основана на тех же принципах, что и распознавание других заболеваний человека, по следующему алгоритму: жалобы, анамнез, данные физического обследования, дополнительные инструментальные и лабораторные методы диагностики. Внимательное изучение анамнеза имеет особое значение. Существуют понятия: аллергологический анамнез и иммунологический анамнез.
Аллергологический анамнез должен ответить на следующие важные вопросы:
1.	Имеет ли больной атопическую конституцию?
2.	Имел ли больной в прошлом истинные аллергические реакции?
3.	Имеет ли больной предрасполагающие факторы к развитию ложных аллергических реакций?
4.	Условия возникновения реакции в настоящее время.
5.	Условия появления реакции в настоящее время.
6.	Какая группа аллергенов могла вызвать аллергическую реакцию?
Иммунологический анамнез в большей степени касается облигатных причин вторичного иммунодефицитного состояния: перенесенной пневмонии тяжелого течения, сепсиса, остеомиелита, ожоговой болезни и т.д., а также классических проявлений иммунодефицитов – очагов хронической инфекции различной локализации, имеющих рецидивирующее течение, возникновение оппортунистических инфекций. Для исключения первичных иммунодефицитов обращают внимание на появление признаков нарушения противоинфекционной защиты в раннем детстве и на некоторые специфические признаки иммунодефицитных состояний: сочетание с геморрагической пурпурой, сочетание с пороками сердца и крупных сосудов, с атопическим дерматитом и другие. Для определения клинических маркеров нарушения противоинфекционной защиты рекомендуется применять опросник, предложенный В.Ю. Мишлановым и соавт. в 2002 г.
Анкета для диагностики иммунной недостаточности
Фамилия__________________	Имя_______________ Отчество_________________
Пол______ 					Дата рождения____________
Укажите знаком (+/–) наличие/отсутствие следующих симптомов:
1. Наличие гнойничковых высыпаний на коже, повторное появление фурункулов в течение последнего года.
2. Грибковые поражения кожи стоп, кистей рук или других локализаций в настоящее время.
3. Появление воспалительных заболеваний кожи (дерматиты, васкулиты, рожа и др.) в течение последнего года.
4. Повторные обострения герпетической сыпи на лице (губы) и коже тела в виде красных узелков, пузырьков, возможно, с зудом кожи (герпес) за последний год.
5. Воспалительные повторяющиеся заболевания полости рта (стоматит) в течение последнего года.
6. Наличие большого количества больных зубов (кариоз) или необходимость частого обращения к стоматологу в течение года для лечения зубов.
7. Частые простудные заболевания, более 3 раз в году, ОРВИ, грипп в течение последнего года.
8. Повторные ангины (хронический тонзиллит) с обострением более 3 раз в год.
9. Наличие хронического бронхита, проявляющегося кашлем и отхождением мокроты не менее 3 месяцев в году на протяжении 2 лет и более с обострением более 3 раз в течение года.
10. Повторные пневмонии (воспаление легких) в прошлом или пневмония, перенесенная в течение последнего года.
11. Гнойные выделения из носа в течение длительного времени или с повторными обострениями более 3 раз в течение года.
12. Наличие заболеваний ушей с длительным выделением гноя в прошлом или в настоящее время.
13. Быстрая утомляемость, длительная общая слабость, потливость в последнее время.
14. Длительное (1 месяц) повышение температуры тела за последний год.
15. Длительное или повторное увеличение лимфатических узлов в течение последнего года.
16. Повторное обострение болей в правом подреберье, сопровождаемых тошнотой, отрыжкой, часто повышением температуры тела за последний год или в настоящее время.
17. Длительные расстройства, связанные со вздутием, урчанием в животе, неустойчивый стул с эпизодическими поносами, или чередованием запоров и поносов, или жидкий и кашицеобразный стул длительностью более 1 месяца, наблюдаемые в последнее время.
18. Воспалительные заболевания почек, сопровождаемые болью в пояснице, увеличением количества мочи, частым мочеиспусканием (пиелонефрит), воспалительные заболевания женских органов.
19. Гнойно-воспалительные заболевания костей, позвоночника в прошлом или в настоящее время (остеомиелит).
20. Сепсис (заражение крови), инфекционный эндокардит, ожоги большой поверхности тела, полостные операции, перитонит в прошлом или в настоящее время.
Общее количество признаков иммунной недостаточности _________
Дата опроса:___________

Кроме установления признаков иммунной недостаточности, задачей иммунологического анамнеза является выявление возможных причин поражения системы иммунитета, для чего изучают социальные факторы риска, особенности питания, жилищно-бытовые факторы, вредные привычки, наследственность, перенесенные заболевания, гемотрансфузии и др.
Уточнение данных анамнеза производят лабораторными методами, а при диагностике аллергических заболеваний применяют также кожные пробы и провокационные тесты. Цель этих методов определить поражение Т-клеточных функций, нарушение гуморального иммунитета, фагоцитарной активности лейкоцитов, изменения в цитокиновом статусе, активацию молекул адгезии или некоторых ферментативных реакций. В диагностике аллергических заболеваний имеет значение тот или иной иммунный механизм ее развития (IgE-опосредованный или клеточный и др.), а также дифференциальная диагностика с неиммунными ложноаллергическими реакциями.
В лечении нарушений иммунной системы применяют различные методы, имеющие показания либо в период обострения процесса, либо в период ремиссии заболевания. Купирование инфекционного процесса осуществляют антибиотиками. При обострении аллергических заболеваний используют антигистаминные препараты, другие антимедиаторные средства, а также топические и системные глюкокортикоиды. В период ремиии активно применяются различные варианты вакцинопрофилактики (противопоказаны при первичных иммунодефицитах), а также средства иммунокоррегирующей терапии, чаще пептидными средствами, активирующими то или иное звено системы иммунитета (Т-клеточное, гуморальное или фагоцитарную активность лейкоцитов).

Вопрос 5. Методы диагностики и лечения аллергических заболеваний.
	Известны следующие методы диагностики аллергических заболеваний:
√	Аллергологический анамнез.
√	Кожные тесты.
√	Провокационные тесты.
√	Лабораторные методы.
Основные рубрики аллергологического анамнеза
1.	Наследственные факторы.
2.	Перенесенные заболевания.
3.	Жилищные условия.
4.	Профессиональные факторы (условия производственной деятельности).
5.	Связь заболевания с пищевыми продуктами.
6.	Реакции на лекарственные препараты, растения, насекомых.
7.	Сезонность заболевания.
8.	Связь симптомов заболевания с контактом больного и различных провоцирующих факторов, включая потенциальные аллергены.

Методом опроса можно выявить различные косвенные признаки, указывающие на причинный фактор (виновный аллерген), например, некоторые эффекты элиминации виновного аллергена:
√	Улучшение состояния больного при выезде из дома
√	Улучшение после отмены лекарственного препарата
√	Улучшение на фоне 3-х дневного лечебного голода
√	Диеты: безмолочная, безяичная, беззерновая
√	Улучшение состояния в период отпуска
√	Улучшение в условиях безаллергенной палаты
√	Улучшение при выезде в другой климатический пояс
√	Отказ от применения косметики, смена косметики
Идеальным подтверждением данных аллергологического анамнеза являются результаты кожного тестирования предполагаемых аллергенов. Т.е. показанием для их выполнение является необходимость подтверждения данных аллергологического анамнеза и отсутствие противопоказаний. Показанием для проведения кожных проб с растворимыми формами лекарственных препаратов является выявление наличия сенсибилизации к лекарственному веществу в следующих ситуациях:
1.	Если препарат невозможно заменить другим, не менее эффективным, а по анамнезу была реакция на фоне лечения этим препаратом в комбинации с другими;
2.	Если у больного был длительный профессиональный контакт с препаратом, который необходим для лечения;
3.	Если больному аллергическим заболеванием необходимо назначить высоко аллергенный препарат, который он получал ранее. 
Известны следующие противопоказания к выполнению кожных аллергологических проб с лекарственными препаратами:
1.	Запрещается выполнять кожные аллергопробы и провокационные тесты с пенициллином, как особо аллергенным препаратом, способным вызывать тяжелые реакции.
2.	Наличие аутоиммунного заболевания.
3.	Крайне тяжелое состояние пациента, связанное с сердечной, дыхательной, почечной недостаточностью или другим состоянием.
4.	Наличие в анамнезе аллергической реакции на данный препарат.
5.	При повреждении кожных покровов области предплечья.
6.	При наличии клинических проявлений аллергической реакции.
В случае необходимости кожные пробы с лекарственными препаратами нужно проводить с учетом следующих правил.
-	В один и тот же день возможно проведение тестирования только с одним лекарственным веществом (с учетом возможности появления отсроченных аллергических реакций).
-	Выполняют последовательно три этапа тестирования: накожную пробу, скарификационную пробу и внутрикожный тест.
-	Исследование проводят с обязательным использованием отрицательного контроля: в качестве чего используют разводящую жидкость или стерильный физиологический раствор хлорида натрия.
Выполняют последовательно три этапа тестирования лекарственного препарата: накожную пробу, скарификационную пробу и внутрикожный тест. Исследование проводят с обязательным использованием отрицательного контроля: в качестве чего используют разводящую жидкость или стерильный физиологический раствор хлорида натрия. Пробы проводят на внутренней поверхности предплечья. После обработки поверхности кожи 70 % раствором этилового спирта и подсушивания кожи, параллельно друг другу наносят капли тестируемого лекарственного вещества и контрольной жидкости на расстоянии 2 см друг от друга. Перед постановкой пробы тестируемый препарат целесообразно развести (1:10 или 1:100) для исключения ложноположительных реакций, связанных с величиной pН лекарственного препарата.
Оценку накожного теста проводят через 20 минут или после высыхания капель на коже. Появление гиперемии или волдыря свидетельствует о наличии сенсибилизации к данному веществу. При отрицательном или сомнительном накожном тесте проводят скарификационную пробу. Для этого на ладонной поверхности предплечья наносят капли тестируемого препарата и контрольной жидкости как в предыдущем тесте, и через них проводят скарификации длиной 1 см на расстоянии 2-3 мм друг от друга с повреждением только эпидермиса кожи (без появления капель крови). Через 20 минут оценивают результаты скарификационной пробы. При отрицательном результате приступают к выполнению внутрикожного теста.
Для выполнения внутрикожной пробы берут инсулиновый шприц с тонкой иглой с раствором тестируемого лекарственного препарата (1:10 или 1:100). Контрольную жидкость вводят другим шприцем параллельно на предплечье, на расстоянии 2 см в объеме 0,02 мл.
Оценка реакции проводится через 20 минут. При появлении волдыря и гиперемии более 1 см в диаметре реакция оценивается положительно.
Если больному необходимо назначить таблетированный препарат возможно выполнение сублингвальной пробы. С этой целью под язык кладут 1/8 часть таблетки (или наносят 2 капли испытуемого раствора на сахар). Реакцию наблюдают в течение 40 минут. Отрицательный подъязычный тест (отсутствие отека уздечки, языка, губ, головокружения, зуда всего тела) является достаточно надежным критерием хорошей переносимости больным испытуемого препарата.
Существуют следующие виды провокационных тестов:
1.	назальный провокационный тест;
2.	коньюктивальный тест;
3.	провокационный ингаляционный тест;
4.	лейкоцитопенический тест;
5.	тромбоцитопенический тест;
6.	холодовой провокационный тест;
7.	тепловой провокационный тест;
8.	экспозиционные провокационные тесты.
Данные пробы применяются крайне редко, только у практически здоровых людей для подтверждения хронического аллергического заболевания в стадии ремиссии и в том случае, если результаты кожного тестирования не совпадают с данными аллергологического анамнеза.
В последние годы происходит изменение традиционной последовательности аллергологического обследования. Учитывая высокую точность и безопасность аллергологического тестирования in vitro путем определения специфических IgE методом иммуноферментного анализа, этот путь подтверждения данных анамнеза и определения строгих рекомендаций по удалению виновных аллергенов стал более популярным. Кожные пробы стали применять только для определения серии аллергена и начального его разведения при подготовке к специфической аллерговакцинации.
Важнейшим вопросом аллергодиагностики является дифференциальная диагностика аллергических и псевдоаллергических реакций (последние не имеют иммунологических меанизмов, не являются специфическими).
Примеры формулировки диагноза аллергических заболеваний.
1.	Анафилактический шок, типичная форма, доброкачественное течение. Аллергия к антибиотикам пенициллинового ряда. Непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов.
2.	Отек Квинке в области гортани. Аллергия к сульфаниламидным производным (бисептол).
3.	Аллергический дерматит. Аллергия на витамин В1.
4.	Острая крапивница с локализацией на коже рук. Реакция на внутривенное введение верографина.
5.	Сывороточная болезнь. Реакция на введение противодифтерийной сыворотки. 
Сопутствующее заболевание: Дифтерия зева, гортани, дифтерийный миокардит, распространенно-токсическая форма, период реконвалесценции.
Осложнение: Н IIа.
Лечение аллергических заболеваний осуществляется по следующим принципам:
1.	Элиминация виновного аллергена.
2.	назначение антимедиаторных (антигистаминных) препаратов в период обострения заболевания.
3.	Показанием к назначению системных глюкокортикоидов являются состояния, угрожающие жизни больного (отек Квинке в области лица, гортани, внутренних органов, тяжелое течение бронхиальной астмы, тяжелое течение ринита, сывороточная болезнь, анафилактический шок, синдром Лайелла и некоторые другие).
4.	В период ремиссии заболевания следует рассмотреть вопрос о целесообразности специфической аллерговакцинации.

Вопрос 6. Лабораторные методы оценки иммунного статуса.
Запись иммунологических показателей в виде таблицы, включающей многие маркеры Т- и В-звеньев системы иммунитета, оценку функциональной активности лейкоцитов и ряд других гуморальных иммунологических признаков, называется иммунограммой. 
Полная оценка иммунного статуса в клинической практике не применяется, так как система иммунитета насчитывает более тысячи различных параметров. Поэтому исследование иммунного статуса условно делят на 2 или 3 уровня. При этом первый уровень предусматривает только оценку самых общих параметров, нарушение которых наблюдается крайне редко: количество Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, показатели фагоцитарной активности нейтрофилов, общая гемолитическая активность комплемента. Напротив, во многих ситуациях клинической практики высокое диагностическое значение имеют отдельные результаты молекулярной иммунологической диагностики. Например, при оценке риска сердечно-сосудистых заболеваний полезно определение некоторых молекул адгезии, фактора Виллебрандта, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-гамма.
При оценке иммунного статуса у больных аллергическими заболеваниями определяют общий и специфические IgE, ИЛ-4, ИНФ-гамма.
При обследовании больных хроническими инфекционно-воспалительными процессами целесообразно определение иммуноглобулинов в сыворотке крови IgM, IgG, IgA, фагоцитарной активности лейкоцитов, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИНФ-гамма, ФНО-альфа. Большинство этих параметров определяются с помощью специальных наборов методом иммуноферментного анализа. Целесообразно определение состояния перекисного окисления липидов и стимулированное хемилюминесцентной активности нейтрофилов.

Вопрос 7. Иммунокоригирующая терапия.
Существует определенная разница в терминах, обозначающих методы вмешательства в иммунную систему человека. Наиболее общим термином является иммунокоррекция, объединяющая все методы лекарственной терапии, направленные на изменение работы системы иммунитета.
Иммуномодулирующая терапия включает методы, изменяющие направление иммунной реакции (модуль) либо в сторону активации отдельных звеньев, либо в сторону снижения их активности. Некоторые ученые считают, что указанный термин отражает способность одного и того же препарата нормализовать величины отдельных лабораторных показателей индивидуально в зависимости от начальных изменений.
Иммунотерапия – общий термин для всех методов, влияющих на систему иммунитета. Он требует уточнения в зависимости от вида лечебного воздействия. В последние годы термин чаще употребляется для обозначения метода заместительной иммунотерапии готовыми лекарственными формами иммуноглобулинов. Реже термин продолжают употреблять для обозначения случаев применения микробных иммуностимуляторов в виде моно- или поливалентных вакцин – метода создания специфического иммунитета (в этом случае правильно употреблять термин «вакцинотерапия») или для повышения неспецифических механизмов защиты организма человека.
Иммуностимулирующая терапия акцентирует внимание только на методах, активирующих иммунные реакции с помощью микробных антигенов и их комбинаций или с помощью пептидов, фрагментов тимического гуморального фактора и т.д.
Иммуносупрессивная терапия объединяет лекарственные методы, подавляющие иммунные реакции. Сюда относится терапия цитостатиками, глюкокортикоидами, антилимфоцитарным глобулином, другие методы.
В последние годы часто употребляется термин «иммунотропная терапия» – применение различных методов, прямо или косвенно оказывающих определенное влияние на иммунный ответ и иммунокомпетентные клетки.
Существует множество классификаций иммунотропных препаратов. С клинической точки зрения целесообразно выделять:
- препараты, стимулирующие Т-клеточное звено системы иммунитета;
- препараты, стимулирующие гуморальный иммунитет;
- стимулирующие фагоцитарную активность лейкоцитов;
- индукторы интерферона;
- иммуностимуляторы бактериального происхождения;
- аллерговакцины;
- препараты заместительной иммунотерапии.
Медицинские стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы (Москва, 2000) рекомендуют применение следующих препаратов:
1.	при поражении монофитарно-макрофагального звена – полиоксидоний, ликопид, реже молграмостим (лейкомакс), филграстим (нейпоген) и заместительная терапия лейкоцитарной массой;
2.	при дефектах клеточного звена системы иммунитета – полиоксидоний, тактивин, тимоген, тимолин, имунофан;
3.	при нарушении синтеза антител – миелопид, полиоксидоний, реже заместительная терапия – сандоглобулин, октагам, интраглобин, нормальный Ig человека для в/в введения, биавен, пентаглобин;
4.	при нарушении синтеза альфа- и гамма- интерферонов показаны – индукторы интерферонов (амиксин, циклоферон, неовир, полудан), интерфероны (человеческий лейкоцитарный интерферон, эгиферон, лейкинферон), рекомбинантные (реаферон, роферон, виферон, реальдирон, интрон А, инрек).
Дополнительная терапия:
–	плазмаферез;
–	иммуносорбция.
Иммунокоригирующая терапия назначается по клиническим показаниям с учетом изменений в лабораторных характеристиках иммунного статуса. При назначении таких препаратов должна соблюдаться осторожность для предупреждения обострения основного заболевания и возникновения других побочных эффектов. Так в отношении специфической аллерговакцинации известен следующий перечень противопоказаний.
1.	Туберкулез легких и других органов в активной форме.
2.	Беременность.
3.	Декомпенсированная сердечная недостаточность;
4.	Декомпенсированные пороки сердца.
5.	Тиреотоксикоз.
6.	Декомпенсированные заболевания печени и почек.
7.	Психические заболевания.
8.	Легочно-сердечная недостаточность 2-3 степени, выраженная эмфизема легких, бронхоэктазии при бронхиальной астме.
9.	Заболевания кроветворной системы.
10.	Ревматизм в активной форме.
11.	Септические заболевания.
12.	Острые инфекционные болезни.
13.	Декомпенсированный сахарный диабет.
14.	Обострение очагов хронической инфекции.

Осложнения иммунокоригирующей терапии
(при неверной тактике иммуностимулирующей терапии)
1.	Возможность обострения хронических очагов инфекции.
2.	Возможность обострения аллергического заболевания.
3.	Декомпенсация сердечно-сосудистой, дыхательной систем и др., а также реагирующих систем организма.

Вопрос 8. Иммунореабилитация.
Термин реабилитация используется для обозначения группы мероприятий, направленных на восстановление здоровья человека и его социальной активности.
«Реабилитация или восстановительная медицина представляет собой систему научных знаний и практических действий, способствующих восстановлению функциональных резервов взрослых и детей, нарушенных неблагоприятным воздействием факторов среды или болезнями» (А.Н. Разумов, 2001).
Для практического врача реабилитация это, прежде всего, искусство сделать человека здоровым.
Современная медицина развивается семимильными шагами, особенно в области пульмонологии. К сожалению или к счастью, но сегодня медицинская помощь ориентируется не на личный опыт врача, а на заключения экспертов и анализ проведенных многоцентровых крупномасштабных исследований. Но такие рекомендации направлены только на лечение острых ситуаций, они вооружают нас алгоритмами, нацеленными на стабилизацию процесса болезни, купирование острых ситуаций. В области реабилитации таких четких рекомендаций не существует. Таким образом, существует как бы две области медицины – медицина стандартов диагностики и лечения заболеваний, цель которой стабилизировать течение заболевания. Другая медицина – это реабилитация, или восстановление здоровья человека. Она не носит характер стандартизованной медицины, она опирается на искусство врача. Она носит истинно человеческий характер, потому что делает человека здоровым. Она не менее значима экономически для государства, потому что полноценный здоровый человек, экономит ресурсы здравоохранения и активно участвует в производстве материальных благ.
Реабилитация тесным образом связана с профилактикой. Первая задача реабилитации – предупреждение обострений хронического заболевания. Современная медицина требует от врачей проведения образовательных программ. Образование больного является неотъемлемой частью лечебного процесса. Эффективность образовательных программ сопоставима с длительным приемом медикаментозных препаратов. Видимо подсознательно человек, осведомленный о причинах своего заболевания, желающий быть здоровым и знающий как этого достичь, стремиться избегать провоцирующих факторов, использует неуловимые жизненные приемы самосохранения. Наша задача состоит в том, чтобы совершенствовать и реализовать внутреннюю программу самосохранения человека.
Существует ли современное теоретическое обоснование реабилитационных мероприятий? В последние годы воспалительная теория развития многих заболеваний стала главенствующей. Врачи стали сомневаться в эффективности многих ранее широко применявшихся методов лечения. Такие сомнения относятся ко многим методам физиолечения. Данное обстоятельство связано с тем, что эффективность данных методов не может быть подтверждена с помощью принципов доказательной медицины. Теоретически очень трудно понять, как электрические методы влияют на иммунологические основы воспалительных процессов. В некоторых экспериментах такое влияние не было установлено. Тем более трудно понять, как реализуется влияние свежего воздуха, солнечного света, водных процедур и правильного питания. Какие механизмы реализуют положительный эффект физкультуры и дыхательных упражнений на механизмы воспалительного заболевания.
Ответы на поставленные вопросы открывает концепция взаимосвязей между системами реагирования и адаптации организма человека. Воспалительные механизмы определяются активностью иммунной системы. Но ее реакция зависит от взаимодействия с нервной и эндокринной системами. Оказалось, что изменения в иммунной системе подчиняются законам общего адаптационного синдрома. Этому существует очень много доказательств, полученных при БА, ХОБЛ, пневмонии, других аллергических заболеваниях, ИБС и т.д.
Концепция базируется на следующих основных принципах.
1)	воспалительные заболевания характеризуются адаптационными изменениями систем иммунитета, гемостаза и липидного спектра крови;
2)	при каждой нозологической форме имеют место специфические черты адаптационных реакций, преобладающие в той или иной системе;
3)	увеличение тяжести и прогрессирующее течение любого хронического воспалительного заболевания связано с дисбалансом реагирующих механизмов, сменой фазы адаптации дезадаптацией реагирующих систем.
Эта концепция предусматривает возможность смены фазы компенсаторно-приспособительных реакций различными вариантами дезадаптации вследствие истощения механизмов адекватной защиты. Такие изменения можно выявить у больных бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких, пневмонией, ишемической болезнью сердца.
Данная концепция подтверждается:
1)	наличием и усугублением признаков нарушения противоинфекционной защиты у больных тяжелым течением заболевания;
2)	признаками развития ДВС-синдрома у больных тяжелым течением заболевания;
3)	признаками нарушения липидного обмена у больных с тяжелым течением заболевания.

Задачи и принципы реабилитации.
1)	Восстановление функции центральных механизмов регуляции (ЦНС)
2)	Восстановление механизмов эндокринной регуляции
3)	Иммунореабилитация

Более простым выражением данной концепции является следующая схема оценки лабораторных иммунологических критериев (рис. 7). Согласно данной концепции у здорового человека при лабораторном исследовании выявляются нормальные величины показателей системы иммунитета, гемостаза и липидного обмена, включая соответствующие циркадные ритмы этих показателей.

Рис. 7. Схема формирования лечебно-реабилитационных модулей

Болезнь

Здоровье

Компенсация

Лечение

Реабилитация

При остром или легком течении хронического заболевания, течении средней тяжести параметры названных систем отражают компенсаторно-приспособительные реакции. 
При тяжелом течении заболевания наблюдаются признаки дезадаптации. В частности, одним из критериев дезадаптации можно считать увеличение индекса аллергического воспаления.
Исходя из представленного выше, все методы реабилитации можно условно поделить на методы восстановления центральных механизмов регуляции и собственно методы иммунореабилитации. К методам восстановления центральных механизмов регуляции приспособительных механизмов и иммунной защиты относятся следующие: 
-	рефлексотерапия
-	психотерапия
-	климатотерапия
-	ароматерапия
-	водные процедуры
-	дыхательная гимнастика
-	электроаэрозольтерапия
-	др.

Собственно иммунореабилитациией называют комплекс лечебных мероприятий и мер социального порядка, направленных на восстановление иммунокомпетентности, трудоспособности и здоровья человека.

Методами иммунореабилитации являются:
1)	Элиминация виновных аллергенов
2)	Спелеотерапия
3)	Специфическая аллерговакцинация
4)	Применение иммунокоррегирующей терапии
5)	Вакцинопрофилактика
6)	Фитотерапия

Большинство методов реабилитации сконцентрировано в зонах курортного лечения и отдыха. Для больных пульмонологического профиля актуальными являются климатические и некоторые питьевые, бальнеологические курорты.
Среди климатических курортов можно выделить:
-	морские
-	среднегорные
-	равнинные лесные курорты.
Для больных хроническими бронхообструктивными заболеваниями предпочтительными морскими курортами являются курорты Южного берега Крыма, а также средиземноморские курорты. Многим больным можно рекомендовать среднегорные курорты Кавказа. Наиболее широкие показания и минимальное количество противопоказаний делают равнинные лесные курорты наиболее популярными.
Противопоказания к санаторно-курортному лечению при болезнях органов дыхания
1.	Пневмосклероз, эмфизема легких, хроническая пневмония, хронические бронхиты, пневмокониозы, которые сопровождаются легочно-сердечной недостаточностью выше 2 степени.
2.	Бронхоэктазии и хронические абсцессы легких, если они сопровождаются резким истощением больных, повышением температуры тела, обильным выделением гнойной мокроты.
3.	Спонтанный пневмоторакс.
4.	Бронхиальная астма с часто повторяющимися и тяжелыми приступами, а также с приступами средней тяжести на фоне гормональной терапии.
5.	Состояние после операции на легких при наличии трахеобронхиальных свищей, после неэффективных операций по поводу нагноительных процессов, при массивных плевральных выпотах.
В Пермском крае вопросы реабилитации больных с заболеваниями органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, нервной системы, женских органов и другими заболеваниями эффективно решаются в условиях курорта Российского значения Усть-Качка.
На курорте "Усть-Качка" больные хроническими бронхообструктивными заболеваниями составляют около 1/4 среди всех отдыхающих и лиц, поступающих на реабилитацию. С учетом существующих показаний и противопоказаний к санаторно-курортному лечению преобладают больные легкими формами заболевания. Методика обследования больных состоит в следующем. Все больные, поступающие на курорт, имеют оформленную санаторно-курортную карту, прошли общеклинические методы обследования и были осмотрены терапевтом. Тем не менее, значительная часть пациентов с респираторными симптомами не имеют диагноза и нуждаются в специализированном обследовании.
Пациентов с респираторными симптомами консультирует врач-пульмонолог. Для уточнения диагноза используются современные рентгенологические методы, исследование функции внешнего дыхания методом компьютерной спирографии. Эти методы позволяют установить диагноз, определить тяжесть течения заболевания и назначить, в случае необходимости базисную терапию бронхолитическими и противовоспалительными средствами.
Иммунологическая лаборатория курорта "Усть-Качка" предлагает современные методы для выявления причинных факторов аллергических и бронхообструктивных заболеваний. Диагностика осуществляется с использованием метода иммуноферментного анализа, позволяющего количественно определить уровень специфических IgE к широкому спектру аллергенов. В том числе, для диагностики аллергии к бытовым аллергенам используются диагностические наборы на выявление специфических IgE к аллергенам домашней пыли, клещей рода Dermatophagoides, параллельно осуществляется постановка тестов на выявление аллергии к аллергенам таракана, плесневых грибков, эпидермальным аллергенам домашних животных.
Применение широкого набора современных тестов для выявления аллергии позволяет определить причину заболевания в тех случаях, когда применение кожных аллергологических проб неэффективно.
Кроме этого иммунологическая лаборатория проводит обследование на выявление аллергии к пыльцевым, пищевым, лекарственным и инсектным аллергенам. К сожалению, в настоящее время, такая лаборатория является практически единственной в области. Сравнительный анализ результатов обследования пациентов методом определения специфических IgE с помощью иммуноферментного анализа показал его преимущества по отношению к традиционно используемому методу кожного тестирования.
Дополнительные возможности для уточнения механизмов нарушения противоинфекционной защиты у больных хроническими бронхообструктивными заболеваниями предоставляет методика анкетирования пациентов на наличие признаков иммунной недостаточности, а также лабораторное обследование с оценкой Т-клеточного звена системы иммунитета, уровня иммуноглобулинов сыворотки крови (M, G, A) и фагоцитарной активности различных популяций лейкоцитов. Применение этих методов позволяет активно использовать средства иммунореабилитации в лечении больных бронхообструктивными заболеваниями.
В последние годы был накоплен опыт диагностики поражения дыхательных путей такими микроорганизмами, как Chlamydophila pneumoniae и Mycoplazma pneumoniae. Современные тест-системы для определения антител классов IgG к Mycoplazma pneumoniae и классов IgG и IgA к Chlamydophila pneumoniae позволяют определить высокие титры, указывающие на вероятность текущей инфекции. Сопоставление лабораторных результатов и клинической картины заболевания составляет основу диагностики хламидиоза и микоплазмоза дыхательных путей и определяет необходимость применения соответствующих программ антибактериальной и иммунокоррегирующей терапии, направленных на элиминацию возбудителя.
На курорте "Усть-Качка" больным с заболеваниями органов дыхания назначают следующий лечебный комплекс:
-	режим щадяще-тренирующий;
-	диета № 15;
-	утренняя гигиеническая гимнастика;
-	лечебная физкультура и дыхытельная гимнастика;
-	климатотерапия;
-	бромйодные ванны минерализации 12-24 г/л;
-	электроаэрозольтерапия;
-	ингаляции эуфиллина, щелочные, эвкалиптовые, диоксидина, физраствора и др.;
-	физиотерапия: магнитотерапия, лекарственный электрофорез, высокочастотная физиотерапия;
-	массаж;
-	спелеотерапия;
-	гипербарическая оксигенотерапия;
-	сухоуглекислые ванны;
-	фитотерапия: грудной чай, фитосборы;
-	психотерапия; 
-	базисная противовоспалительная терапия;
-	симптоматическая медикаментозная терапия.
При направлении больного с поражением системы дыхания на санаторно-курортное лечение необходимо полноценное обследование с целью оценки активности воспалительного процесса и состояния компенсации функции дыхания и кровообращения, а также для выявления других очагов инфекции и оценки функции других жизненно важных систем организма. С этой целью проводят термометрию, клинический анализ крови, определение острофазовых биохимических показателей, белковых фракций, иммуноглобулинов, исследуют функцию внешнего дыхания, ЭКГ, другие общеклинические тесты.
Больным с заболеваниями системы дыхания рекомендуются курорты Южного берега Крыма, Среднегорные курорты Кавказа. Приморский климат курортов Ленинградской зоны отличается довольно резкими колебаниями температуры воздуха в течение суток и погодных условий, сильными ветрами, особенно весной и осенью, большим количеством осадков, коротким теплым сезоном. Эти курорты показаны больным с легкой и латентной стадиями функциональных нарушений дыхательной системы и с длительной ремиссией процесса. 
Больных с признаками декомпенсации хронического легочного сердца не рекомендуется направлять на среднегорные курорты Кавказа, поскольку период адаптации в этих условиях требует мобилизации приспособительных механизмов, направленных на обеспечение организма кислородом. 
На горные курорты не следует направлять больных с рецидивирующим течением хронического бронхита, значительным ограничением дыхательной поверхности легких (выраженная эмфизема, диффузный пневмосклероз), легочной недостаточностью выше 1 степени и декомпенсированным легочным сердцем, больных с сопутствующими заболеваниями – стенокардией, постинфарктным кардиосклерозом, нарушениями сердечного ритма, пороками сердца, неврозами с преобладанием процессов возбуждения.
Больных с относительной ремиссией заболевания отправляют только в местные санатории или санатории климатических курортов, расположенных в привычной для больного климатогеографической зоне.
Спелеотерапия или подобные методики, объединенные понятием микроклиматтерапия, с использованием наземных искусственных микроклиматических сильвинитовых камер являются одним из самых эффективных и загадочных способов лечения БА у больных с легким течением заболевания. В зависимости от тяжести течения и клинического варианта заболевания, эффективность метода колеблется от 75 до 98-99% случаев. Причем эффективность лечения в наземных микроклиматических камерах может быть выше, чем в подземной спелеолечебнице, поскольку, подземное лечение представляет для организма больного дополнительный стресс.
Основными факторами положительного влияния микроклиматотерапии на организм больных БА являются следующие:
-	малые дозы ионизирующей радиации,
-	действие аэрозолей на воспалительно измененную слизистую оболочку дыхательных путей в отсутствие патогенных микроорганизмов и аллергенов,
-	наличие легких отрицательно заряженных аэроионов,
-	обязательное присутствие положительного эмоционального фона пациента.
Другие параметры: стабильная температура воздушной среды, отсутствие значительной подвижности воздушных масс, постоянная высокая влажность, значительная чистота воздушной среды могут оптимизировать развитие реакции стресс, оказывать профилактическое действие в отношении дистресса под влиянием раздражающих факторов. Спелеотерапия оказывает выраженное влияние на систему иммунитета.
Любой метод иммунореабилитации должен быть направлен на восстановление компенсаторно-приспособительных механизмов у конкретного больного. Необходимым условием эффективности немедикаментозной терапии при многих заболеваниях органов дыхания является устранение тех факторов окружающей среды, которые являются причиной заболевания (аллергены, инфекционные агенты, производственные факторы, полютанты, психотравмирующие ситуации и другие) или вызывают нарушение в состоянии главных реагирующих систем организма человека – нервной, эндокринной, иммунной. Учитывая наличие сложных взаимосвязей между данными реагирующими системами, влияние немедикаментозного фактора может иметь преимущественную направленность на любую из них. 

УИРС (задание для обязательного письменного ответа в тетради, как итог самостоятельной работы):
1.	В виде таблицы изложить основные различия Th1- и Th2-клеток. (Лекционный материал, основная и дополнительная литература, рекомендованная к изучению по теме данного занятия).
2.	Указать основные функции нейтрофилов и методы их диагностики.

Обучающие ситуационные задачи:
Задача №1. В середине июня к терапевту обратился больной 34 лет с жалобами на кашель с небольшим количеством мокроты рыжего цвета, повышение температуры до 37,5 С, свистящее дыхание, обильную ринорею, чихание, зуд глаз. Из анамнеза известно, что обострения заболевания регулярно появлялись в начале июня в течение последних 6 лет, но носили менее выраженный характер.
А) Определите необходимые методы обследования для уточнения диагноза.
Б) Какое лечение следует назначить больному, не дожидаясь результатов обследования?
В) После дообследования выявлено наличие очагово-инфильтративных теней в верхней доле правого легкого, наличие эозинофилов в мокроте, увеличение количества эозинофилов в периферической крови до 15 %. Какое лечение должен получать больной?

Ответ на задачу №1:
А) Общий анализ крови, общий анализ мочи, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, ЭКГ, анализ мокроты на эозинофилы.
Б) Антигистаминные препараты.
В) Преднизолон перорально в средних терапевтических дозах.

Тестовые вопросы для самоконтроля подготовки к занятию

1. У больного ежегодно в период с середины апреля и до конца мая возникают явления ринита и конъюнктивита. Сенсибилизация к пыльце каких растений наиболее вероятна у данного больного?
а) пыльце деревьев;
б) пыльце злаковых трав;
в) пыльце сорных трав.
Ответ – а.

2. Что составляет понятие иммунитет?
а) Способ защиты организма от живых тел и веществ, не входящих в структуру его тканей.
б) Способ сохранения жизнедеятельности субьекта при воздействии на него патогенных микроорганизов.
в) Способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки генетической чужеродности.
г) Способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки молекулярной чужеродности.
Ответ – в.

3. Аллергия это:
а) болезнь иммунной системы;
б) состояние повышенной чувствительности к веществам чужеродной антигенной природы;
в) болезнь всего организма, нарушающее трудоспособность;
г) предрасположенность к синтезу специфических иммуноглобулинов.
Ответ – б.

4. Какой основной класс иммуноглобулинов человека обладает цитофильностью и обеспечивает реакцию гиперчувствительности немедленного типа?
а) IgM
б) IgG
в) IgA
г) IgE
д) IgD
Ответ – г.

5. Какое утверждение верно?
а) Исследование иммунной системы человека начинают с определения лабораторных показателей крови;
б) исследование иммунной системы начинают со сбора иммунологического анамнеза;
в) нейтрофилы не принимают участие в аллергических реакциях;
г) аллергия является иммунодефицитным состоянием.
Ответ – б.

6. Достоверные методы in vivo и in vitro диагностики лекарственной аллергии:
а) сублингвальный тест;
б) кожный аппликационный тест;
в) лизис лимфоцитов;
г) тест торможения естественной миграции лейкоцитов по А.Д. Адо;
д) все из перечисленного;
е) ничего из перечисленного.
Ответ – е.

7. Предрасполагающим фактором аллергических заболеваний у детей не является:
а) аллергические заболевания у родственников;
б) низкий уровень иммуноглобулина Е;
в) высокий уровень иммуноглобулина Е;
г) раннее искусственное вскармливание.
Ответ – б.

8. Продукция каких антител наблюдается во время обострения атопической бронхиальной астмы?
а) Ig A
б) Ig M
в) Ig G
г) IgE
Ответ – г.

9. Распространенность аллергического ринита в развитых странах:
а) менее 1 %;
б) более 50 %;
в) 10-20 %;
Ответ – в.

10. Какая тактика ведения рецидивирующих полипозных риносинуситов наиболее предпочтительна?
а) Полипотомия.
б) Эндоназальная терапия топическими глюкокортикоидами.
Ответ – б.

Рекомендованная литература:
Основная литература:
1.	Лекционный материал.
2.	Ройт А. Иммунология: пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Брестофф, Д. Мейл.- М.: Мир, 2008.- 568 с.
3.	Лебедев К.А. Иммунная недостаточность: выявление и лечение / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина.- М: Медицинская книга, Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2003.- 443 с.
4.	Диагностика и лечение аллергических заболеваний: учебно-методическое пособие / И.П. Корюкина, А.В. Туев, В.Ю. Мишланов, Э.С. Горовиц, С.Л. Мишланова.- Пермь, 2008.- 135 с.
5.	Иммунные механизмы воспалительных процессов при заболеваниях внутренних органов: учебно-методическое пособие / И.П. Корюкина, А.В. Туев, В.Ю. Мишланов, Э.С. Горовиц.- Пермь, 2007.- 150 с.
6.	Иммунодефицитные состояния: диагностика и лечение в клинике внутренних болезней: учебное пособие / И.П. Корюкина, А.В. Туев, В.Ю. Мишланов, Э.С. Горовиц.- Пермь, 2007.- 174 с.
Дополнительная литература:
1.	Хаитов Р.М. Иммунология: учебник для студентов медицинских вузов.- М.: ГЭОТАР-Медиа; 2006.- 320 с.

5.	Работа на занятии:
План проведения занятия:
А) Организационные вопросы, проверка УИРС - 10 мин.
Б) Опрос врачей-ординаторов по вопросам изучаемой темы – 25 мин.
В) Клинический разбор истории болезни с осмотром больного – 60 мин.
Г) Изучение медицинской документации, результатов иммунологического и аллергологического обследования больного – 35 мин.
Д) Решение ситуационных задач – 30 мин.
Е) Тестирование по теме – 15 мин.
Ж) Подведение итогов занятия – 5 мин.

Место проведения:
1	учебная комната,
2	палата.
Оснащенность:
1	тематические больные,
2	стетоскоп,
3	УИРС,
4	список вопросов для проверки исходных знаний,
5	список тестовых вопросов, ситуационных задач,
6	лейкограммы и иммунограммы,
7	компьютер (и/или проектор),
8	таблицы,
9	схемы,
10	тематические слайды из лекционного материала. 

Длительность продолжительность изучения темы – 68 академических часов. 
Из них семинары 20, лекции 28, самостоятельная работа 20 часов.

Форма отчетности:
1	тестовый контроль;
2	решение тематической задачи;
3	зачет.